Nello stesso anno, a 23 anni, viene nominato Segretario della ricostituita Camera del lavoro unitaria provinciale di Forlì sotto l'egida del Comitato di liberazione nazionale (Cln), dove sono presenti i rappresentanti di tutti i partiti democratici, comunisti, socialisti, democristiani, azionisti, socialdemocratici e repubblicani.
Finita la Seconda guerra mondiale, nel '46 si iscrive al Partito comunista italiano mentre l'anno successivo, al primo congresso nazionale, è eletto vicesegretario della Cgil. Incarico che sarà riconfermato nel 1949, al secondo congresso, tenutosi un anno dopo la scissione sindacale.
Nel '47 è uno dei sette vicesegretari del leader storico della Cgil, Giuseppe Di Vittorio, che individua nel giovane romagnolo il proprio erede.
Nel 1952 assume l'incarico di segretario della Federazione italiana lavoratori chimici (Filcea) e poi, nel 1958 passa a dirigere la Federazione italiana operai metallurgici (Fiom). Nello stesso anno è eletto deputato nelle liste del Pci, carica in cui è riconfermato nelle successive elezioni del 1963 e del 1968. In questa veste di parlamentare entra anche a far parte della Commissione parlamentare sui problemi del lavoro.
Nel '62 entra a far parte della Segreteria della Cgil nazionale, allora diretta da Agostino Novella, con il compito di seguire il settore contratti e vertenze, subentrando nell'incarico di segretario confederale a Luciano Romagnoli.
E' riconfermato segretario confederale dal VI e dal VII congresso della Cgil. Nel 1969 in nome dell'incompatibilità tra la carica parlamentare e l'azione sindacale, decisa in sede congressuale, presenta le dimissioni dal Parlamento, nonché dalla direzione e dal comitato centrale del Pci.
La distensione internazionale e l'apertura a sinistra iniziata da Amintore Fanfani e Aldo Moro dopo il 1960 contribuiscono a migliorare il clima anche all'interno del sindacato: le tre organizzazioni, Cgil, Cisl e Uil, cominciano a dialogare fra loro ed ad agire in un'ottica unitaria. I primi sintomi di questo nuovo corso tra i sindacati cominciano nelle associazioni di categoria dei metalmeccanici (Fim, Fiom, di cui Lama è leader, Uilm) per poi estendersi a tutto il sindacato.
Nel 1970 Lama diventa segretario generale della Cgil succedendo ad Agostino Novella: incarico che sarà poi riconfermato all'VIII, al IX e al X congresso del sindacato. In questo frangente Lama si impegna affinché, dopo la scissione del 1948, le altre organizzazioni realizzino con la Cgil intese unitarie. Il 24 luglio 1972, grazie al lavoro ed impegno di Bruno Trentin e Vittorio Foa, si arriva ad un patto federativo tra Cgil, Cisl e Uil.
Gli anni Settanta sono dunque gli anni dell'affermazione del ruolo politico e sociale del sindacato e della Federazione unitaria Cgil, Cisl, Uil di cui Lama, dal 1972 al 1984 (anno di scioglimento della stessa) diventa Segretario generale, insieme a Bruno Storti e a Raffaele Vanni.
Nel 1975 Lama firma con il presidente della Confindustria Gianni Agnelli l'accordo sul punto unico di contingenza della scala mobile.
Sono questi anche gli anni della trasformazione tecnologica della nostra industria, dell'esplodere della disoccupazione come problema drammatico, non soltanto nell'Italia meridionale.
E, infine, gli anni del terrorismo, che culminerà nel 1978 con il rapimento e l'assassinio di Aldo Moro e, il 24 gennaio 1979, con l'uccisione a Genova di Guido Rossa, l'operaio sindacalista assassinato dalle Brigate Rosse. Anche all'indomani della strage di Via Fani, Luciano Lama e il sindacato sono in prima linea nella difesa dello Stato: disponibile alle trattative per l'unità dei lavoratori, egli è irremovibile nel contrasto al terrorismo e si impegna anche personalmente, esponendosi a dure contestazioni, come quella del 17 febbraio 1977 durante un comizio all'Università di Roma.
La nuova visione del sindacato che Lama mette in campo è a favore di un modello sociale con un forte stato sociale, ma non assistenzialista: una società in cui prevalgono i diritti ed i doveri dei cittadini e dei lavoratori e non i favori per clienti e amici.
Gli anni Ottanta, infine, sono gli ultimi anni di impegno sindacale di Luciano Lama, ma anche fra i più travagliati. Il conflitto si acuisce nell'autunno del 1980 con la vertenza Fiat e la minaccia dei quattordicimila licenziamenti. La rottura della solidarietà nel mondo del lavoro, la lotta alla disoccupazione, la revisione del meccanismo della scala mobile - fattore di inflazione e di appiattimento - sono i temi che Lama si trova ad affrontare.
Ma l'intesa del gennaio 1982 che modifica la copertura della contingenza dura solo per due anni. Il leader della Cgil non riesce ad evitare la rottura con Cisl, Uil e i socialisti del suo sindacato, e soprattutto la prova del referendum. In questo periodo termina l'emergenza del terrorismo e l'azione unitaria del sindacato subisce una grave rottura: nel 1984 l'allora presidente del Consiglio dei ministri, Bettino Craxi, decide di tagliare per decreto (il cosiddetto decreto di San Valentino) quattro punti di scala mobile. Il Pci si oppone e arriva a promuovere un referendum per abrogare tale misura di legge. La consultazione si tiene l'anno successivo ma la maggioranza degli italiani vota contro l'abrogazione del taglio e, quindi, a favore del mantenimento del decreto.
Nel 1986 Lama lascia il sindacato e, dopo 17 anni, torna alla politica attiva col il Pci; quindi, nel 1991, entra nel Partito democratico della sinistra, della cui nascita è sostenitore e fautore, e lo rappresenta a Palazzo Madama come Vicepresidente del Senato.
La sua attività di parlamentare lo porta, ancora una volta, ad interessarsi dei problemi del lavoro, come membro della Commissione permanente lavoro e previdenza sociale e poi, nel 1992, come presidente di una commissione di inchiesta sulle condizioni di lavoro nelle fabbriche italiane.
Dal 1994 non si ripresenta più al corpo elettorale.
Infine, la scelta di ritirarsi ad Amelia, senza abbandonare la politica: in questa cittadina umbra è eletto sindaco, compito che svolge fino a quando la malattia, nel 1996, lo costringe a rassegnare le dimissioni.
Il 31 maggio 1996, Luciano Lama muore nella sua abitazione romana.