Un peso determinante per la fondazione e il primo sviluppo di una sede regolare e stabile per i frati Minori a Spello fu certamente assunto dal beato Andrea Caccioli (1194-1254), di antica famiglia spellana ed entrato nel novero dei 72 discepoli di Francesco d'Assisi: egli, infatti, fu il primo guardiano del convento di Spello e, un secolo dopo la sua morte, nel 1360, fu proclamato compatrono della città, benché il culto di cui fu subito oggetto sia stato ufficialmente riconosciuto dalla Curia romana soltanto nel 1738.
Nuovi lavori di trasformazione, sia della chiesa che dell'annesso convento, vennero eseguiti nel secolo XVI, nel secolo XVII ed, ancora, negli anni Dieci-Venti del XX secolo.
Il convento fu demaniato, una prima volta, in età napoleonica (1810) e, in seguito, con le leggi eversive dello Stato italiano (1860 e 1866), quando divenne orfanotrofio femminile; in queste occasioni venne incamerato dal Comune di Spello il patrimonio librario ed archivistico dei frati, che continuarono a reggere la chiesa e la parrocchia anche quando fu loro concesso il solo piano terra del complesso conventuale (1896).
Dal 1982 la comunità francescana è impegnata in lavori di consolidamento, restauro e rivitalizzazione dell'antico convento. Le numerosissime vicende storiche che hanno interessato la chiesa ed il suo convento si sono inevitabilmente ripercosse anche sull'architettura del manufatto.
Da un antico manoscritto risulta che tutti i forestieri che venivano a stabilirsi a Spello dovevano affiliarsi a Sant'Andrea e quivi seppellire i loro morti, donde la parrocchia venne chiamata la parrocchia dei forestieri.
Vi erano erette tre confraternite, intitolate al Santissimo Sacramento, a Sant'Antonio da Padova e al Beato Andrea Caccioli.
In seguito al decreto vescovile del 1° settembre 1986 ed al conseguente decreto del Ministero dell'interno del 19 gennaio 1987 la Parrocchia è stata soppressa ed il suo territorio è stato inglobato nella Parrocchia di Santa Maria Maggiore di Spello.