Nel 1561, eletto cardinale diacono condusse la sua battaglia per ottenere la sede di Costanza che finalmente ottenne in ottobre essendo appoggiato dal papa, dall'imperatore e dal re di Spagna. Nello stesso anno fu nominato quinto legato al Concilio di Trento fino al 1563. Nel 1564 fu legato della marca di Ancona.
Dopo la morte di Pio IV sostenne la candidatura del Ghislieri che fu eletto col nome di Pio V ma con il quale non ebbe buoni rapporti. Nel conclave del 1572 favorì la candidatura del card Boncompagni che fu eletto col nome di Gregorio XIII. Su suggerimento di questi Marco Sittico fece costruire la villa Mondragone, incaricando della costruzione il Vignola e il Fontana. Nel conclave del 1585 contribuì con i Medici alla elezione di Sisto V. Nel 1589 rinunciò alla sua diocesi in favore del cardinale Andrea d'Austria. Nei successivi conclavi favorì le candidature di Urbano VII e Gregorio XIV.
Pur provenendo da una famiglia non eccessivamente dotata di beni divenne, da cardinale, ricchissimo. Fece costruire la cappella della Madonna della Clemenza, fece restaurare la Chiesa di S. Maria in Trastevere e il palazzo vescovile di Costanza. Oltre alla villa Mondragone, fece costruire il palazzo Altemps a Roma, a Tor Sanguigna, nei pressi della chiesa di S. Apollinare. Acquistò il palazzo dei Cybo di fronte a palazzo Colonna e quello costruito da Scipione Borghese al Quirinale. Molti beni dei Carafa andarono ai nipoti di Pio IV e tra questi all'Altemps.
Nel 1571 acquistò dai Crivelli Scarampi i vasti possedimenti di Paterno in Val di Pesa; nel 1575 acquistò il feudo di Montecompatri cedendolo al figlio Roberto cui aveva già donato la villa Mondragone. Mondragone e Montecompatri formavano con Monteporzio lo "Status Tusculanus".
Nel 1579 acquistò, per il figlio Roberto, il feudo di Gallese divenuto poi ducato e il palazzo di Gallese già appartenuto ai Colonna e agli Orsini divenne il palazzo ducale Altemps.
Nel 1585 acquistò il feudo di Mesuraca in Calabria Ultra.
Nel 1588, essendo morto il figlio Roberto, Marco Sittico trasmise questo grandissimo patrimonio al nipote Giovanni Angelo nato dal matrimonio di Roberto con Cornelia Orsini.
Dedicatosi fin da giovane agli studi eruditi Giovanni Angelo divenne uno dei maggiori bibliofili del suo tempo e fu uno dei dotti romani più importanti. Fu in rapporti epistolari con Galileo Galilei e autore di opere letterarie.
Nel 1602, ricevute in dono da Clemente VIII le reliquie di papa Aniceto martire rinvenute nelle catacombe di S. Sebastiano, fece erigere accanto al suo palazzo romano una cappella votiva, tuttora esistente, dedicata al martire incaricando delle decorazioni i pittori Ottavio Leoni e Antonio Circignani detto il Pomarancio. In seguito il tempietto venne abbellito da un'urna tratta dagli scavi sulla via Appia, ritenuta l'urna funeraria dell'imperatore Alessandro Severo, nella quale vennero poste le reliquie. Per questo avvenimento Gian Angelo ebbe l'idea di scrivere una biografia del papa martire che preparò con l'aiuto del Baronio e che pubblicò nel 1617.
Arricchì inoltre enormemente la già fornita biblioteca del nonno cardinale Marco Sittico. La biblioteca era collocata in un salone del palazzo Altemps magnificamente predisposto per tale funzione e comprendeva circa duemila manoscritti e dodicimila volumi stampati tutti con una speciale rilegatura in cuoio e legno di cipresso che venne chiamata "altempsiana". La biblioteca purtroppo fu nel corso degli anni smembrata e venduta, parte agli Ottoboni che li vendettero al papa Benedetto XIV per la Biblioteca Vaticana, parte nelle aste di Roma e di Londra agli inizi del sec. XX. Giovanni Angelo vendette la villa Mondragone ai Borghese.
Erede di Gian Angelo fu Pietro, duca di Gallese e marchese di Soriano. Egli si dedicò soprattutto al feudo di Gallese ed in particolare al castello. Suo fratello Giovanni Angelo, cameriere privato di Alessandro VII e canonico vaticano sotto Innocenzo XI si interessò agli studi e alla musica.
Alla morte di Pietro (1691) successe suo figlio Giuseppe Maria (m. 1713). Seguì poi Roberto Aniceto che vendette il marchesato di Soriano agli Albani e morì nel 1742.
Nel sec. XVIII gli Altemps vissero prevalentemente nel feudo di Gallese affittando parte del palazzo a Tor Sanguigna ad ambasciatori presso la S. Sede.
Da Roberto Aniceto discesero due rami: quello di Giuseppe Maria (m. 1790) con suo figlio Marco Sittico e il nipote Giuseppe Maria ultimo della discendenza (m. 1837) e quello di Serafino che si stabilì in Fermo, avendo sposato Teresa Bonomi di quella città, dando origine alla discendenza da cui derivò quel Marco Aniceto che ebbe l'eredità di Giuseppe Maria nel 1837.
Dal primo Giuseppe Maria (m. 1790) discendono ancora due rami: il primogenito che si estingue nel 1837 e il ramo di Gian Angelo che ebbe due figli, Alberto Sittico e Lucrezia.
Quest'ultima sposò Marco Aniceto chiamato erede della famiglia da Giuseppe Maria. Lucrezia rimase presto vedova e sposò in seconde nozze, nel 1851, Giulio Hardouin. Tutti i figli di Lucrezia morirono in tenera età e dopo la sua morte (1859) Giulio Hardouin sposò Natalia Lezzani.
Nel 1861 Luigi Hardouin fu investito da Pio IX del titolo di duca di Gallese e rimase proprietario del palazzo a Tor Sanguigna fino al 1887 quando decise di venderlo alla S. Sede (dal 1982 il palazzo Altemps è stato acquistato dallo Stato italiano per farne un museo archeologico).
Da Alberto Sittico (m. 1897), fratello di Lucrezia, discese Eugenio, poi Alessandro con due figlie una delle quali, Altea, sposò, nel 1967, Luigi Hardouin di Gallese.
La famiglia Altemps ebbe il patriziato napoletano nel 1775 e il patriziato romano nel 1854.