Eletto deputato nel collegio di San Casciano Val di Pesa nel 1880 (comune nel quale fu consigliere dal 1870), Sonnino si distinse per una posizione politica autonoma da Destra e Sinistra, entrando a far parte del gruppo dei cosiddetti "dissidenti di destra", capeggiati da Antonio di Rudinì. Nel dicembre del 1893 fu ministro delle Finanze e, ad interim, del Tesoro nel terzo Governo Crispi. Rimasto solo ministro del Tesoro, a partire dal giugno del 1894, Sonnino lavorò con successo al rinnovamento della struttura bancaria del paese, impose nuovi controlli sull'emissione monetaria, introdusse una nuova moneta di nickel e riordinò quasi ogni settore della finanza del paese. Caduto Francesco Crispi dopo il disastro di Adua, si aprì una fase assai controversa della carriera di Sonnino, con la pubblicazione nel 1897 su «Nuova Antologia» del suo saggio più famoso, "Torniamo allo Statuto", in cui egli esortò la monarchia a riprendere il suo ruolo istituzionale invocando il ritorno alla lettera dello Statuto Albertino. Le sue posizioni nettamente conservatrici lo portarono ad appoggiare il secondo Governo Pelloux, protagonista della famosa crisi parlamentare del 1899-1900. Nel 1901 Sonnino, insieme ad un'èlite intellettuale liberale contrapposta a Giovanni Giolitti, fondò un nuovo, importante quotidiano, «Il Giornale d'Italia». Seguirono le stampe dei saggi "Questioni urgenti" (1901), "La questione meridionale" e "Il partito liberale e il suffragio universale in Italia" (1911). Dopo aver abbattuto il governo Fortis e coalizzato le forze parlamentari di opposizione a Giolitti, l'8 febbraio del 1906 Sonnino costituì il suo primo ministero, caratterizzato dalla presenza di due radicali: dopo soli tre mesi, il 18 maggio 1906, fu costretto alle dimissioni. L'11 dicembre 1909 Sonnino formò il suo secondo governo, con una marcata connotazione di centro destra, che tuttavia non gli assicurò una maggiore durata (cadde in effetti il 21 marzo 1910). Rifiutata l'offerta del re di diventare di nuovo presidente del Consiglio, l'ultimo lungo impegno ministeriale di Sonnino fu l'assunzione, il 5 novembre del 1914, del dicastero degli Esteri, nel secondo Governo Salandra. Determinante fu il ruolo di Sonnino nella scelta di combattere a fianco degli Alleati, con i quali egli condusse le trattative segrete che, il 26 aprile del 1915, portarono alla firma del Patto di Londra. Rimasto a capo degli Esteri nei governi che si succedettero nel corso della guerra, Sonnino difese sempre l'applicazione letterale dell'accordo londinese e si oppose ad una politica delle nazionalità nei territori dell'Impero asburgico. Questa impostazione lo mise in difficoltà alla Conferenza di Versailles che si aprì a Parigi il 18 gennaio 1919, dove forte fu l'opposizione alle richieste italiane, in particolare da parte del presidente americano Woodrow Wilson, favorevole all'affermazione delle nazionalità ed in particolare della neonata Jugoslavia. Fu la fine della carriera di Sonnino, che con una lettera agli elettori di San Casciano non si ripresentò alle elezioni del 1919. Nominato il 3 ottobre del 1920 senatore per volere del suo antagonista politico Giolitti, non prese mai la parola nell'assemblea vitalizia.
Sidney Sonnino morì a Roma il 24 novembre del 1922 e venne sepolto per sua volontà nel parco del Castello del Romito a Quercianella (Livorno), da lui acquistato nel 1873. Egli lasciò come unico erede universale di tutti i suoi beni mobili ed immobili il nipote Leone De Renzis, a condizione che questi assumesse il doppio cognome.