La gestione comunale dei beni di Federico Melli durò dall'ottobre 1940 al 13 dicembre 1946, data in cui la Fondazione Ninetto Melli, istituita allo scopo di eseguire le volontà testamentarie dell'oblatore, venne eretta in ente morale con decreto n. 773 del Capo provvisorio dello Stato. Il decreto approvò contestualmente lo statuto della Fondazione: la gestione dell'Ente era affidata ad un Consiglio di amministrazione composto da cinque membri, alla cui designazione concorrevano il Consiglio comunale, l'Ente comunale di assistenza, l'Opera nazionale maternità e infanzia e la Camera del lavoro.
Il presidente era eletto dal Consiglio di amministrazione e, al pari dei consiglieri, durava in carica quattro anni e poteva essere rieleggibile. Prima della piena applicazione dello statuto la gestione temporanea della Fondazione fu affidata ad un commissario nominato dal prefetto di Brindisi: in questo periodo furono risanate le colture dell'Azienda e lottizzati altri terreni, trasformati da seminativo a vigneto e assegnati in colonia a contadini di San Pietro Vernotico e ai reduci della seconda guerra mondiale.
Il 28 ottobre 1947 venne eletto il primo Consiglio di amministrazione della Fondazione, che elaborò un progetto di ospedale con venti posti letto.
Nel 1952 il secondo Consiglio riesaminò il progetto e lo ampliò in centoventi posti letto. Durante la breve gestione del terzo consiglio di amministrazione, tra il 1959 e il 1960, fu ultimato il primo lotto dell'ospedale: vennero istituiti per primi i reparti di chirurgia generale e di pediatria, cui si aggiunsero rapidamente quelli di ortopedia, otorino, ostetricia e ginecologia, oculistica.
In seguito alle dimissioni di alcuni consiglieri, il prefetto di Brindisi sciolse il Consiglio di amministrazione e nominò un commissario prefettizio, che gestì la Fondazione dal 28 settembre 1960 al 18 gennaio 1964.
Il 16 dicembre 1963, con decreto n. 1641/1 del Medico provinciale, venne eletto un nuovo Consiglio di amministrazione con la presidenza del prof. Walter Cariddi, che promosse l'ampliamento delle strutture ospedaliere e l'acquisizione di nuove attrezzature, la ristrutturazione dei locali della Biblioteca Giuseppe Melli e la sistemazione del suo patrimonio librario. Grande attenzione fu inoltre dedicata all'Azienda agraria, che ottenne un finanziamento della Cassa del Mezzogiorno per la costruzione delle strade poderali e per la sistemazione e manutenzione degli edifici. Grazie ad un'incisiva modernizzazione interna, l'Azienda realizzò un costante aumento della produttività, riuscendo ad ovviare alle distruzioni provocate dalle violente grandinate del luglio 1963. In base alla legge sui patti agrari del 15 settembre 1964 n. 756, il prodotto veniva ripartito nella misura del 60% ai coloni e del 40% alla Fondazione.
Nel 1965 l'Azienda venne beneficiata di un nuovo cospicuo lascito da parte di Pasquale De Marco, giungendo ad amministrare terreni, coltivati prevalentemente a vigneto e oliveto, nei territori di San Pietro Vernotico, Torchiarolo, Cellino San Marco e Brindisi.
Nel corso degli anni l'Azienda ha registrato un continuo incremento del fatturato annuo, arrestato solo con la consegna dei beni e delle proprietà della Fondazione all'Azienda unità sanitaria locale BR1, autorizzata dalla Regione Puglia con delibera di Giunta n. 9141 del 12 dicembre 1997.