Dagli studi svolti, da giovane, per preparare i corsi romani, ebbe origine il primo lavoro di Melis, "Storia della Ragioneria: contributo alla conoscenza e interpretazione delle fonti più significative della storia economica" (Bologna, Zuffi, 1950) che è un libro di storia della cultura italiana nei secoli XIII-XV. L'opera preannunciava un nuovo indirizzo della ricerca nella storia economica che, in modo assolutamente originale e solido, egli avrebbe introdotto nel contesto della storiografia mondiale. L'innovazione non consisteva soltanto nell'introdurre l'analisi statistico-quantitativa (che pure tra gli storici incontrava non poche resistenze), ma soprattutto nel fatto che, proprio muovendo dall'esperienza degli studi di ragioneria, egli ebbe la possibilità di comprendere, meglio e prima di altri, la portata di una fonte tipica e nuovissima per gli studi di storia economica costituita dalle documentazioni dirette di origine mercantile. Quindi, il lavoro lungo e incessante che ha contraddistinto la vita di Melis è stato anzitutto caratterizzato dal vaglio sistematico di una enorme quantità di fonti archivistiche toscane, italiane ed europee, il cui studio è confluito in opere tuttora fondamentali per la storia economica come "Documenti per la storia economica dei secoli XIII-XVI" (Firenze, Olschki, 1972), e "Origini e sviluppo delle assicurazioni in Italia" (Roma, Istituto nazionale delle assicurazione, 1975).
Era stata proprio l'appassionata ricerca di quelle fonti che aveva portato Melis alla scoperta dell'eccezionale corpo documentario di Francesco Datini, nel cui studio si immerse e alla cui valorizzazione dedicò tanta parte delle sue energie, trasfondendole negli "Aspetti della vita economica medievale (studi nell'Archivio Datini di Prato)" (Siena, Monte dei Paschi di Siena, 1962).
La mostra internazionale dell'Archivio Datini, allestita nel 1955, ebbe uno straordinario successo, ma fu anche il momento più intenso degli scontri e delle polemiche scientifiche dovute alla reazione di chi non condivideva l'impostazione metodologica adottata da Melis e i metodi interpretativi che egli stava introducendo nella storia economica italiana. Fu proprio in occasione di questa mostra che cominciò a maturare in lui l'idea di realizzare a Prato un centro di ricerca sulla storia economica dell'età preindustriale, che valorizzasse l'archivio del mercante pratese e fungesse da occasione di incontro e confronto fra i grandi specialisti della storia economica internazionale. L'idea fu concretizzata nel 1967, con la nascita dell'Istituto internazionale di storia economica "F. Datini", per il quale Melis aveva raccolto l'adesione di Fernand Braudel e di un importante gruppo di studiosi, che ne andarono a costituire il primo Comitato scientifico.
Non è un caso che tra gli obiettivi dell'Istituto Datini vi fosse anche quello della formazione e del sostegno ai giovani studiosi. Fin dai periodi più difficili, quando iniziava con fatica ad affermare i suoi nuovi metodi di ricerca, Melis dedicò forte energia all'attività, mostrando che dietro il suo mestiere di storico vi era un civilissimo concetto della funzione educativa dello scienziato.
La Mostra sull'Archivio Datini e quella internazionale di Storia della banca, secoli XIII-XVI, realizzata con grandi consensi in occasione del V centenario della fondazione del Monte dei Paschi di Siena, sono solo due esempi, certamente i più eclatanti, dell'attività di Melis. Ad essi si aggiungono miriadi di iniziative nelle quali egli mise a disposizione le proprie conoscenze, sempre adeguando i modi alle necessità degli uditori cui si rivolgeva.
La sua statura di storico di valore internazionale e gli apporti innovativi ed eccezionali che aveva arrecato alla storia economica medievale furono sanciti da ben sei lauree "honoris causa" conferitigli da importanti università: Lovanio (Filosofia e Lettere, 1967); Rennes (Lettere e Scienze Umane, 1970); Valladolid (Filosofia e Lettere, 1970); Reims (Lettere e Scienze Umane, 1972); Varsavia (Lettere e Storia, 1973); Parigi Sorbonne (Lettere e Scienze Umane, 1973).
La città di Prato gli assegnò la cittadinanza onoraria il 12 ottobre 1962.