Nell'ottobre 1910 il compositore sposa Maria Rosa, figlia del pittore veneziano Luigi Rosa. Nel 1911 costituisce insieme con G. Bastianelli, I. Pizzetti, O. Respighi e R. Bossi una "lega" di giovani compositori con il proposito di creare la nuova musica nazionale fondata sul sinfonismo e affrancata da quella che appariva loro la limitatezza culturale del melodramma.
Nel 1912 sottopone cinque brani, firmati con nomi diversi, al concorso per composizioni orchestrali indetto dall'Accademia di S. Cecilia di Roma e risulta vincitore di ben quattro premi (tra i lavori vittoriosi anche le Impressioni dal vero e la Sinfonia del mare). Trascorre i primi sei mesi del 1913 a Parigi, per incontrare D'Annunzio e ottenere il permesso di mettere in musica il Sogno d'un tramonto d'autunno. La lunga e infruttuosa attesa di un colloquio col poeta - il quale all'insaputa del M. aveva già concesso i diritti a un altro compositore - favorisce la conoscenza di A. Casella, all'epoca residente nella capitale francese, e i contatti con il mondo musicale europeo. Nel 1914 Bastianelli e Pizzetti pubblicarono due composizioni di M. (il Canto notturno per violino e pianoforte e le Tre poesie per canto e pianoforte) in Dissonanza, effimera raccolta di composizioni italiane moderne, incluse nella biblioteca de La Voce.
Nel febbraio dello stesso anno esordisce a Parigi in un concerto di opere di giovani autori italiani, organizzato da Casella. Tuttavia, i lavori del periodo successivo risultano ancora tappe intermedie nella formazione della personalità del M., che si snoda tra altri tentativi teatrali falliti - come l'opera in quattro atti Lancelotto del lago - e migliori risultati in ambito pianistico (Preludi autunnali del 1914, Poemi asolani del 1916, Barlumi del 1917) e sinfonico (la seconda serie delle Impressioni dal vero del 1915, il Ditirambo tragico del 1917). Soltanto con le Pause del silenzio del 1917 - una delle pagine malipieriane più cupe e drammatiche - prende forma il procedimento costruttivo a sezioni autonome, ma concatenate, che tanta parte ha nelle determinazione dello stile del M. degli anni Venti.
Il periodo bellico lascia segni profondi nella vita e nella musica del M.: nel 1916 la moglie diviene la compagna di Alessandro De Stefani, l'autore del libretto di Lancelotto del lago; nel 1917, in seguito alla disfatta di Caporetto, il compositore è costretto a trasferirsi a Roma e a imporre una battuta d'arresto al progetto di edizione dei classici della musica italiana, al quale si stava dedicando con impegno e per il quale D'Annunzio - ispiratore e collaboratore partecipe delle imprese antiquarie malipieriane - aveva già steso la prefazione. Nella capitale intensifica i rapporti con Casella, che nel frattempo era rientrato stabilmente in Italia e aveva dato vita alla Società italiana di musica moderna e alla connessa rivista Ars nova. M. inoltre, fece esperienze in ambiti spettacolari modernisti, con la collaborazione nel 1918 ai Balli plastici delle marionette futuriste di F. Depero (Grottesco per piccola orchestra) e quella del 1920 con il Teatro del colore di A. Ricciardi (Oriente immaginario, tre studi per piccola orchestra, impiegati come musiche di scena per Lo schiavo dello stesso Ricciardi e Salomè di O. Wilde).
In particolare, con il dramma sinfonico Pantea (un atto per una danzatrice solista, voci fuori scena e orchestra, 1917-19) e l'azione coreografica La mascherata delle principesse prigioniere (1919) il M. utilizza il genere del balletto per concretizzare la propria polemica contro il cantante-personaggio maschera teatrale di eccessiva presenza scenica secondo il retaggio della tradizione operistica ottocentesca. Nel frattempo i presupposti delle Pause del silenzio si traducono nelle espressioni drammatiche delle Sette canzoni (1919): il libretto, realizzato dal musicista, privo di parti dialogiche, si configura come assemblaggio di frammenti lirici d'epoca medioevale e rinascimentale, finalizzati all'intonazione sotto forma di canzone, sovente di fattura arcaicizzante; l'insieme si distingue per la costruzione a quadri sintetici, indipendenti l'uno dall'altro (il montaggio a pannelli indipendenti, collegati da interludi sinfonici che fungono da cornici strutturali e da trama sonora dell'azione pantomimica, diventa un caposaldo della drammaturgia malipieriana), e per il procedimento narrativo frammentario e paradossale. Ne risulta un'idea originale di teatro, basato non sull'integrazione, bensì sulla concorrenza funzionale delle componenti verbali, musicali e sceniche.
Nel 1919 da i primi frutti editoriali anche la passione musicologica del M., con la pubblicazione di opere di G.B. Bassani, E. de' Cavalieri (Rappresentazione di anima e di corpo), B. Galuppi, N. Jommelli e G. Tartini nella raccolta "I classici della musica italiana", diretta da D'Annunzio e coordinata da C. Perinello, Pizzetti e F.B. Pratella, oltre che dallo stesso Malipiero. Ma è soprattutto lo scandalo suscitato dalla messa in scena delle Sette canzoni a Parigi il 10 luglio 1920 a consacrare la fama internazionale del M., propiziata anche dalle prime critiche importanti firmate da G.M. Gatti e da H. Prunières. Il 1920 è un anno di alta produttività, a partire dal teatro, che diventa lo snodo principale della poetica malipieriana: Orfeo è seguito dalle Sette canzoni (nel 1922 l'opera verrà trasformata in trittico - l'Orfeide - con l'aggiunta del prologo La morte delle maschere), mentre Le baruffe chiozzotte avviano una bizzarra interpretazione del teatro di C. Goldoni, che poco dopo si completerà nelle Tre commedie goldoniane con l'aggiunta di La bottega del caffè e di Sior Todero brontolon. Il metodo compositivo a canzoni è applicato inoltre nelle Tre poesie di Angelo Poliziano per canto e pianoforte (premessa di una serie di brani che nascono direttamente dall'antica poesia italiana, come i Quattro sonetti del Burchiello del 1921, i Due sonetti del Berni e le Stagioni italiche del 1922) e ha una traduzione strumentale nella conformazione fantasiosa, a brevi pannelli privi di relazioni tematiche, del quartetto d'archi Rispetti e strambotti (a sua volta riproposta in Stornelli e ballate del 1923 e nella Sonata a tre per violino, violoncello e pianoforte del 1927). Sempre nel 1920 il M. pubblica presso l'editore Zanichelli di Bologna il volume L'orchestra e i libretti delle opere nella raccolta intitolata Teatro. Nel 1921 si trasferisce a Parma, dove è incaricato dell'insegnamento di composizione al conservatorio.
In dicembre pubblica un articolo polemico nella rivista Il Pianoforte (I conservatori) che suscita una reazione risentita da parte di Pizzetti (L'infezione musicale ottocentesca), a sua volta seguita da una serie di repliche che aprono una lunga fase di ostilità reciproca e il prodursi di una spaccatura significativa fra esponenti di punta del rinnovamento musicale italiano del primo Novecento.
Nell'aprile 1922 il M. sposa Anna Wright (la prima moglie era defunta l'anno precedente), con la quale dal 1923 fissa la residenza ad Asolo. Nel medesimo anno fonda con Casella e D'Annunzio un'associazione per la diffusione in Italia di musiche nuove, la Corporazione delle nuove musiche, subito affiliata alla Società internazionale di musica contemporanea. Nel 1924, a seguito del trasferimento dal conservatorio di Parma a quello di Firenze diretto da Pizzetti, si dimette dall'insegnamento. Pubblica I profeti di Babilonia, una raccolta di scritti di poetica, critica e satira dell'opera settecentesca, primo prodotto letterario della curiosità antiquaria del Malipiero. Nel 1926 ha inizio la pubblicazione di Tutte le opere di C. Monteverdi, per cura del M., con i primi due libri di madrigali (ma l'edizione dell'Orfeo del 1923 ne era già stata la premessa); dal terzo volume l'impresa editoriale, che si sarebbe interrotta con il quattordicesimo nel 1932, è posta sotto il patrocinio di D'Annunzio.
Dalla seconda metà degli anni Venti opere teatrali e musiche del M. sono presentate in prima esecuzione in vari centri in Europa e negli Stati Uniti, dove sono viste come esempi di avanguardia moderata. Nel 1926 le Tre commedie goldoniane furono rappresentate a Darmstadt e i Ricercari per undici strumenti vennero eseguiti alla Library of Congress di Washington. La seconda parte delle Pause del silenzio è eseguita a Filadelfia nel 1927. Il dramma musicale Filomela e l'Infatuato va in scena a Praga nel 1928. La Cena per soli, coro e orchestra è eseguita a Rochester nel 1929. Il Torneo notturno è presentato a Monaco nel 1931 e il trittico de Il mistero di Venezia allestito a Coburgo nel 1932. In Italia, invece, il tonfo rumoroso delle Sette canzoni nella realizzazione romana del 1929 provoca l'intervento difensivo di F.T. Marinetti - che annovera il M. tra i musicisti futuristi - e la pubblicazione di un pamphlet nel quale si uniscono in difesa dell'autore colleghi (F. Alfano, F. Cilea, V. Gui, Pratella) e critici (A. Lualdi, A. Toni).
Nell'aprile 1932 il M. avvia la collaborazione con L. Pirandello per l'opera La favola del figlio cambiato. Nel 1933 tale collaborazione si estendese al film Acciaio, diretto da W. Ruttmann. A partire dal settembre 1932 (e fino al 1940) il M. tiene un corso di perfezionamento di composizione presso il liceo musicale di Venezia: tra gli allievi figurano i nomi di R. Cumar, G. Gorini, il nipote Riccardo, N. Sonzogno, S. Zanon, ma assistono alle lezioni anche non musicisti come lo scrittore M. Bontempelli, raffinato melomane.
Nel dicembre del 1932 il compositore. è oggetto insieme con Casella di un'aspra critica: le accuse di disprezzo della musica romantica, cerebralità, internazionalismo, sono espresse in un articolo-manifesto pubblicato contemporaneamente dal Corriere della sera e La Stampa e firmato, tra gli altri, da Pizzetti, O. Respighi, R. Zandonai, A. Gasco e Toni. Il contesto italiano si conferma dunque non favorevole al musicista in occasione della messa in scena della Favola al teatro dell'Opera di Roma nel marzo 1934. Alla prima rappresentazione lo spettacolo viene sabotato da un gruppo di contestatori e viene ritirato subito dopo per volere di B. Mussolini. Malipiero affronta una fase nuova del suo teatro, rifugiandosi nei drammi classici di W. Shakespeare (Giulio Cesare, 1935, e Antonio e Cleopatra, 1937), Euripide (Ecuba, 1940) e Calderón de la Barca (La vita è sogno, 1941). Inoltre, negli anni Trenta torna a occuparsi con continuità di musica strumentale, scoprendo la dimensione ludica nei concerti (per orchestra del 1931, per pianoforte e orchestra del 1937, per violoncello e orchestra del 1938), recuperando nervature motiviche e liriche nella nuova serie di sinfonie ("In quattro tempi come le quattro stagioni" del 1933, Elegiaca del 1936), perfino illudendosi di contribuire alla produzione di una musica di regime non banale (Inni per orchestra, 1932).
Nel 1938 dedica alla memoria di D'Annunzio da poco scomparso la Missa pro mortuis per baritono, coro e orchestra. Nel stesso anno è nominato direttore dell'Istituto musicale di Padova, incarico che lascia l'anno successivo, per assumere la direzione del liceo musicale di Venezia, elevato a conservatorio nel 1940. Nel 1942 porta a compimento l'edizione di tutte le opere di Monteverdi con la pubblicazione degli ultimi due libri di madrigali. In quell'anno La Rassegna musicale di G.M. Gatti celebra i sessant'anni del musicista con un numero speciale.
Dall'inizio dell'occupazione tedesca del settembre 1943 (che il M. rievoca nel 1945 nella sinfonia n. 3 Delle campane) non si allontana da Venezia e dal conservatorio, adoprandosi per sottrarre insegnanti e allievi a persecuzioni e chiamate alle armi. Durante la fase bellica trova ispirazione in Virgilio per la sinfonia eroica Vergilii Aeneis (1944). Nel dopoguerra M. vive un periodo di rinascita, caratterizzato da una nuova frenesia della scrittura e della composizione, che perdura ininterrotta fino al 1971 e che si esplica da una parte in una serie cospicua di scritti musicologici, interventi critici, memorie, annotazioni e dall'altra in una produzione sterminata, ma di valore diseguale. Quest'ultima comprende il proseguimento della serie dei concerti (fra i quali si possono far rientrare anche gli otto Dialoghi per varie configurazioni strumentali scritti nel 1956-57) e delle sinfonie (dalla quarta del 1956 all'undicesima del 1969), vari pezzi per orchestra (fino all'Omaggio a Belmonte, ossia A. Schönberg, del 1971), quartetti per archi (fino all'ottavo del 1964, tutti dedicati alla mecenate statunitense Elizabeth S. Coolidge), pezzi per pianoforte, rappresentazioni da concerto (a partire da Magister Iosephus, del 1957, uno fra gli esiti più originali della persistente avversione del M. per i compromessi della spettacolarità), opere teatrali (una dozzina, tra cui Gli eroi di Bonaventura, andata in scena a Milano nel 1969 e considerata dall'autore una sorta di riassunto di tutto il suo teatro).
Tra i fatti biografici più significativi dell'ultimo operosissimo periodo figurano: la direzione a partire dal 1947 dell'Istituto italiano A. Vivaldi e dell'edizione delle opere del maestro veneziano; la nomina nel 1949 a membro del National Institute of arts and letters di New York; l'abbandono nel 1952 della direzione del conservatorio di Venezia per raggiunti limiti di età. Nel 1964 muore la moglie Anna Wright e nel 1967 si unisce a Giulietta Oliveri. Nel 1972, in occasione dell'ottantesimo compleanno, la Fondazione G. Cini di Venezia gli dedica un convengo di studi.
Muore a Treviso il primo agosto 1973.